Oncogenic Activation of Receptor Tyrosine Kinases

Nama              : Garnisha Utamas N

NIM                : G1F011030

Judul Video   : Oncogenic Activation of Receptor Tyrosin Kinases

Reseptor Tirosin Kinase (RTK) merupakan suatu protein transmembran yang memiliki tempat ikatan  ligan pada sisi luar mmebran plasma dan hanya memiliki satu segmen trans membran (monomer). Kinase dapat diartikan sebagai memberi fosfat atau fosforilasi. Aktivasi reseptor tirosin kinase membutuhkan dua reseptor, dimana dua reseptor ini akan terdimerisasi jika suatu ligan menempel pada tempat ikatannya.

Protein kinase adalah protein onkogenik yang mengalami fosforilasi katalitik dari tirosin. Onkogenik sendiri merupakan akumulasi berbagai perubahan genetik yang mengubah ekspresi atau fungsi protein yang penting dalam pengendalian pertumbuhan dan pembelahan sel. Onkoprotein dapat digolongkan dalam 8 kategori:

  1. Faktor pertumbuhan peptida (peptida adalah komponen penyusun protein)
  2. Reseptor faktor pertumbuhan di membran plasma atau sitoplasma (reseptor adalah istilah untuk penerima)
  3. Protein G (protein yang diregulasi oleh GTP)
  4. Reseptor membran dengan tirosin kinase/ dengan aktivitas treonin-serin kinase
  5. Protein kinase sitoplasma dengan aktifitas tirosin kinase/ aktivitas serin-treonin
  6. Protein pengikat DNA yang berfungsi sebagai aktifator transkripsional/ mendorong replikasi RNA
  7. Siklin (memicu aktifitas protein kinase)
  8. Protein yang menghambat protein pengendali tumor

Penjelasan video adalah sebagai berikut:

*Kondisi Normal*

Ketika ada suatu ligan, misalnya faktor pertumbuhan (ditunjukkan oleh gambar berwarna orange) masuk ke domain ekstraseluller pada reseptor, maka dua reseptor akan terdimerisasi, kemudian pseudoplasmik tirosin kinase diaktifkan. Tirosin kinase kemudian akan saling memfosforilasi ujung C pada residu tirosin, disebut sebagai autofosforilasi atau transfosforilasi karena terjadi pada reseptor sejenis. Tirosin yang terfosforilasi bertindak sebagai tempat ikatan berafinitas tinggi bagi protein adaptor yang memiliki SH2 domain (ditunjukkan oleh gambar berwarna hijau). Terjadi suatu transduksi sinyal pada rangkain peristiwa ini.

*Stimulasi Autokrin atau Parakrin oleh Adanya Kelebihan Faktor Pertumbuhan (ex. EGF)

EGF (Ephiteal Growth Factor) merupakan salah satu ligan yang menempel pada EGFR (Ephiteal Growth Factor Receptors). Faktor pertumbuhan bertanggung jawab terhadap pertumbuhan sel. Reseptor  terekspos ke peningkatan konsentrasi pertumbuhan faktor yang menghasilkan dua sel lebih adiabatik karena jumlah yang lebih tinggi dari reseptor yang diduduki. Sinyal pseudoplasmik akan lebih intens dibandingkan dengan kondisi normal.

*Overekspresi Reseptor (ex. EGF Receptors)*

Karena penambahan atau pengaturan dari reseptor pada gen, kepadatan reseptor monomer pada plasma meningkat. Pada kondisi ini, reseptor terdimerisasi secara spontan, dengan atau tanpa adanya ligan yang menempel. Hal ini menyebabkan transduksi sinyal berlebih. Contoh kasus adalah pada kanker. Pada kanker, EGF terekspresi hingga .100 kali. Overekspresi ini menyebabkan penghambatan apoptosis, migrasi sel, serta metastasis. HER2 adalah suatu anggota reseptor EGF yang memiliki peranan dalam pertumbuhan sel kanker, khususnya kanker payudara.

*Mutasi di dalam Domain Transmembran*

Adanya suatu transduksi sinyal (digambarkan seperti petir), menyebabkan terjadinya pembentukan pembuluh darah baru yang menyebabkan terbentuknya point mutasi. Karena mutasi dalam domain reseptor  transmembran, reseptor terdimerisasi secara spontan, mengarah ke dalam sinyal yang tepat. Ini pula yang terjadi pada sel kanker.

*Ikatan Kovalen pada Domain Ekstraseluller Reseptor*

Sebagai akibat dari adanya point mutasi, jembatan ‘sisten’ yang berada diantara monomer-monomer reseptor memperantarai terjadinya pensinyalan tanpa adanya ligan.

*Pengaktifan Domain Tirosin Kinase oleh Mutasi (ex. EGFR)*

Karena terjadi mutasi pada domain pseudoplasmik kinase pada reseptor, kinase teraktifkan dan sinyal terjadi.

*Dimerisasi Domain Tirosin Kinase karena Terjadi Fusi  dengan Dimerisasi pada Protein Lain (ex. NGF dan PDGF Receptors)*

Onkogen membuat kode untuk fusi protein yang mengandung tirosin kinase dan dimerisasi akan mengambil dari protein yang tidak saling berhubungan. Dimerisasi pun teraktifkan.

Daftar Pustaka:

Ikawati, Zullies, 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta.

Shinichi, 2009, Virus Onkogenik, http://duniashinichi.blogspot.com/2009/11/virus-onkogenik.html, Diakses tanggal 10 Oktober 2012.

 

Silahkan tinggalkan komentar

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: