VEGF Pathway

Nama : Khilman Husna P

NIM    : G1F011036

VEGF Pathway

Reseptor VEGF merupakan target aksi lainnya bagi pengobatan kanker. Aktivitas reseptor VEGF akan mimicu proses angiogenesis, yaitu proses pembentukan pembuluh darah baru di sekitar tumor untuk menyuplai kebutuhan nutrisi sel. Penghambatan angiogenesis merupakan salah satu pendekatan terapi kanker, dengan cara menghentikan suplai darah ke tempat terjadinya tumor .

Sebetulnya angiogenesis adalah sebuah proses yang sehat. Tetapi pada penderita kanker, proses pembentukan pembuluh darah baru ini akan membuat tumor memiliki jaringan pembuluh darah sendiri yang akan membuatnya tumbuh dengan cepat dan ganas. Anti-angiogenesis adalah terapi yang bertujuan untuk menghentikan pembentukan pembuluh darah baru. Karena tanpa suplai darah, sel tumor/kanker akan mati. Tanpa memiliki pembuluh darah sendiri, tumor hanya dapat tumbuh maksimal satu milimeter saja.

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah sinyal kimia yang diproduksi oleh sel-sel yang merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru. Ini adalah bagian dari sistem yang mengembalikan pasokan oksigen ke jaringan bila sirkulasi darah tidak memadai. Fungsi normal VEGF adalah untuk menciptakan pembuluh darah baru selama perkembangan embrio, pembuluh darah baru setelah cedera, dan pembuluh darah baru (sirkulasi kolateral) untuk memotong pembuluh diblokir.

Proses awalnya terjadi ketika manusia menghirup oksigen ke dalam tubuh. Sel  tubuh manusia memerlukan oksigen yang digunakan sebagai energi menjalankan proses – proses molekuler. Kemudian oksigen tersebut dikirimkan melalui darah, dan sebagian besar sel – sel tubuh berada dalam rentang 10 milimeter dari pembuluh kapiler. Sel – sel tumor juga seperti itu, bila massa sel – sel tumor telah lebih besar dari 1 milimeter, hal tersebut menyebabkan sel kekurangan oksigen dan energi. Sel tumor akan terus berkembang bila dibentuk pembuluh darah baru (angiogenesis). Vascular endothelial growth factor atau  VEGF adalah sinyal kunci yang digunakan oleh sel yang kekurangan oksigen (oxygen-hungry cells) untuk memicu pertumbuhan pembuluh darah, terutama dalam hal ini yaitu sel – sel tumor.

Ekspresi reseptor VEGF pada sel endotel berbeda diantara 3 jenis reseptor. Reseptor yang pertama yaitu VEGFR-1, reseptor ini diekspresikan pada pembuluh darah tertentu. Berfungsi untuk Merangsang perkembangan (embriogenik) angiogenesis.  Reseptor ini selektif pada 3 ligan yaitu VEGF-A, VEGF-B, PIGF. Reseptor kedua yaitu VEGFR-2, reseptor ini diekspresikan hampir pada semua sel endoatel tubuh. Berfungsi untuk Menengahi angiogenik yang merupakan efek paling hilir VEGF. Reseptor ini selektif pada 3 ligan yaitu VEGF-A, VEGF-C, dan VEGF-D. Lalu reseptor ketiga yaitu VEGF-3, reseptor ini diekpresikan pada pembuluh darah tertentu. Berfungsi untuk Meningkatkan lymphangiogenesis Reseptor ini selektif pada ligan VEGF-C dan VEGF-D.

VEGF akan menempel pada vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR). Setelah itu akan terjadi peristiwa dimerisasi atau perubahan konformasi pada VEGF reseptor. Lalu terjadi autofosforilasi atau transfosforilasi. Proses autofosforilasi ini terjadi pada tyrosine kinase reseptor yang berada di sitosol. Proses ini membutuhkan suatu fosfat, sihingga proses dapat berjalan bila fosfat menempel pada tyrosine kinase reseptor. Tirosin yang terfosforilasi (phosphotyrosine) akan bertindak sebagai tempat ikatan bagi protein lain, yaitu protein yang mengandung SH2 domains (Grb2).

SH2 domain (Src homology region 2) merupakan suatu jenis kelompok protein yang dapat mengenal tirosin yang terfosforilasi. Setelah itu Grb2 terikat dengan SOS. SOS adalah suatu guanyl nucleotiderelease protein (GNRP). Jika teraktivasi akan menyebabkan pertukaran GDP dengan GTP pada suatu protein G, yaitu Ras. Nantinya Ras ini yang awalnya inaktif menjadi aktif. Ras merupakan protein penting dalam signaling RTK berfungsi mengantarkan signal dari reseptor tyrosine kinase ke dalam nukleus. Ras yang teraktivasi akan mengaktifkan kinase seluler yaitu raf-1. Kemudian Raf-1 kinase akan memfosforilasi cellular kinase yang lain yaitu MEK sehingga MEK menjadi aktif. MEK aktif ini akan diubah menjadi ERK di dalam nukleus sel. Salah satu target akhir kinase cascade adalah faktor transkripsi. Fosforilasi faktor transkripsi akan menjadi aktif dan mengikat DNA lalu akan mempengaruhi perubahan transkripsi gen.  yang kemudian tumbuh dan membentuk pembuluh darah baru. Pembuluh darah baru itu akan membuat sel kanker tumbuh dengan cepat, semakin banyak mengeluarkan VEGF, dan pada gilirannya semakin memicu tumbuhnya jaringan pembuluh darah baru lagi. Ketika VEGF yang diekspresikan, dapat berkontribusi terhadap penyakit. Kanker padat tidak dapat tumbuh melampaui ukuran yang terbatas tanpa suplai darah yang cukup, kanker yang dapat mengekspresikan VEGF dapat tumbuh dan bermetastasis.

obat  yang memiliki target aksi pada growth factor adalah bevacizumab (avastin), suatu anti-bodi monoklonal terhadap VEGF, suatu faktor pro-angiogenesis.  Bevacizumab bekerja dengan mengikat VEGF yang dikeluarkan oleh sel kanker agar tidak berikatan dengan VEGFR di permukaan pembuluh darah sehingga tidak terbentuk pembuluh darah baru. Tidak terbentuknya pembuluh darah baru ini akan menyebabkan sel kanker akan kekurangan asupan nutrisi sehingga sel kanker tidak akan tumbuh menyebar.

Selain itu juga ada obat yang menghambat atau ngeblock pada reseptor tyrosine kinasenya. Contohnya saja inhibitor reseptor VEGF yang tengah dikembangkan yaitu semaksanib dan pazopanib. Obat ini menghambat proses fosforilasi pada reseptor tyrisine kinase sehingga tranduksi sinyal pun tidak dapat berjalan. Oleh sebab itu tidak akan terbentuk pembuluh darah baru hasil dari transkripsi di dalam sel, yang berakibat sel kanker atau tumor pun tidak akan tumbuh menyebar.

Daftar Pustaka

Harapan, Permata, 2010, VEGF,  http://www.indocancer.com,  diakses tanggal 23 Desember 2012.

Ikawati,Zullies.2008.Pengantar Farmakologi Molekuler.Yogyakarta : UGM Press.

John, 2006, VEGF Pathaway,  http://www.biooncology.com/research-education/vegf path away.index,diakses tanggal 23 Desember 2012.

Silahkan tinggalkan komentar

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: