HER3 Pathway in Cancer

NAMA : GIGIH ADITYA PAMUNGKAS
NIM : G1F009027
ANGKATAN : 2009

DESKRIPSI

Kemampuan dari suatu organisme untuk berfungsi secara normal bergantung dari kemampuan sel pada organ dalam berkomunikasi secara efektif dengan cel di sekitarnya. Sel secara konstan menerima sinyal dari luar, dimana sinyal ini akan di interpretasikan oleh sel menjadi respon yang sesuai.

Human Epithelial Growth Factors Receptors yang lebih dikenal sebagai HER family, berperan dalam transmisi sinyal yang mengatur pertumbuhan dan kelangsungan sel. Anggota dari HER family saling berinteraksi membentuk suatu kompleks yang sangat penting dalam mengatur jalannya proses seluler dalam homeostasis tubuh manusia. HER family ini dapat menerima sinyal ekstraseluler berupa ligan binding dan transduksi sinyal melalui aktivasi jalur sinyal intraseluler. Sinyal ini memicu proses seluler yang dapat berupa growth diferentiation, migration, proliferation dan survival sel. Kegagalan ataupun over ekspresi dari anggota HER family berpengaruh terhadap perkembangan dari beberapa solid tumor. HER/ErbB family terdiri atas HER1 atau yang lebih dikenal dengan EFGR, HER2, HER3 dan HER4.

Secara struktur, HER family termasuk dalam reseptor tirosin kinase tipe 1 dan terdiri atas 3 bagian yaitu : ekstraseluler domain, transmembran domain dan intraseluler domain. Tidak ada perbedaan dalam ligan binding dari EFGR, HER3, dan HER4. Namun untuk HER2 berbeda, dimana HER2 tidak mengikat ligan secara langsung. Ikatan ligan pada HER family akan memicu perubahan konformasi dan dimerisasi dimana ini sangat penting dalam proses aktivasinya. HER3 merupakan kunci atau partner dimerisasi dari anggota HER family lainnya. Dimerisasi HER3 memicu transaktivasi dari jalur sinyal intraseluler.

Diantara keempat anggota HER family, HER2 dan HER3 merupakan suatu kesatuan fungsi yang tidak akan berfungsi jika hanya berdiri sendiri. HER2 tidak dapat mengikat ligan secara langsung. HER3 memiliki kemampuan untuk mengikat ligan namun memiliki aktivitas yang lemah. HER2-HER3 heterodimer adalah pasangan sinyal onkogenic yang paling poten dalam HER family. Selain itu, HER3 juga merupakan partner dimerisasi untuk mutan dan wild type EFGR. Cross-talk yang mempunyai reseptor tirosin kinase (c-Met) merupakan mekanisme lain yang bergantung pada signaling HER3. Cross-talk ini memicu gagalnya inhibisi langsung EFGR. Promosi dari sel survival merupakan fungsi utama dari HER3. HER3 merupakan kunci signaling PI3K pada HER family. EFGR dan HER2 mampu secara langsung berikatan dengan PI3K, HER3 dapat diaktivasi secara langsung melalui jalur PI3K-AKT. Ketika difosforilasi oleh EFGR atau HER2, HER 3 mengikat P85 yaitu sub unit pengatur dari PI3K yang memicu fosforilasi dan deaktivasi PI3K melalui aktivasi jalur AKT. Downstream signaling dari jalur ini menghambat apoptosis dan meningkatkan survival sel.

Promosi dari proliferasi sel merupakan fungsi utama lain dari HER3. Fungsi ini dimediasi oleh Ras/Raf/ERK signaling pathway. HER3 memiliki struktur heterodimer yang mampu mengaktivasi jalur Ras/Raf dengan berikatan dengan SHC, GRB2, dan SOS. Setelah berikatan dengan ligan, HER3 membuat sisi ikatan untuk SHC, GRB2, SOS yang dimigrasi ke membran dan memfasilitasi aktivasi RAS. Aktivasi RAS memicu MAPK cascade termasuk didalamnya Raf, MEK dan ERK. ERK tertranslokasi ke nukleus yang sebelumnya di aktivasi oleh faktor transkripsi seperti IL-1 yang dapat memicu proliferasi sel.

Sebagian besar pengobatan kanker hanya mentargetkan pada inhibisi EFGR atau HER2 dengan menggunakan tirosin kinase inhibitor ataupun antibodi monoklonal. Studi yang dilakukan mengindikasikan bahwa HER3 dapat dipertahankan aktivitasnya melalui feedback dan mekanisme Cross-talk dengan reseptor tirosin kinase lainnya walauun EFGR atau HER2 sudah di inhibisi. Penelitian mengungkapkan bahwa HER3 berperan penting dalam perkembangan resistensi inhibitor HER family. Upregulasi dan reaktivasi HER3 merupakan sebuah mekanisme dalam gagalnya inhibisi HER2 yang membuat sulitnya memblok semua sinyal HER. Sehingga HER3 dapat memicu onkogenic signaling pathway meskipun EFGR dan HER2 sudah diinhibisi.

HER3 mengalami over ekspresi pada banyak kejadian tumor dan kegagalan organ. HER3 ekspresi berasosiasi dengan menurunkan kemampuan bertahan pada beberapa kanker seperti kanker payudara, paru-paru dan saluran pencernaan. Studi yang lain juga mengindikasikan bahwa HER3 dapat diaktivasi oleh reseptor tirosin kinase lainnya termasuk EGF1R dan c-Met. Potensi onkogenic yang kuat dari HER3 meskipun telah menginhibisi EGFR dan HER2 inilah yang membuat HER3 menjadi target terapi onkologi yang rasional.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim ,2012, ErbB3/Her3: Products, http://www.rndsystems.com/product_results.aspx?m=1398, diakses tanggal 29 Desember 2012.

Anonim ,2012, HER3 (Human) Overview, http://www.phosphosite.org/proteinAction.do?id=830, diakses tanggal 29 Desember 2012.

Anonim, 2012, HER3 Receptor Overview , http://www.biooncology.com/research-education/her/her3/index.html, Diakses tanggal 29 Desember 2012.

Ikawati Z., 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.

Ocana et al., 2012, HER3 Overexpression and Survival in Solid Tumors: A Meta-analysis, Journal of The National Cancer Institute, Oxford Journal.

NAMA : GIGIH ADITYA PAMUNGKAS
NIM : G1F009027
ANGKATAN : 2009

Silahkan tinggalkan komentar

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: