The PI3K/AKT signalling pathway

NAMA: Inas Khairani G1F011060 Angkatan 2011

Deskripsi

Reseptor insulin termasuk reseptor tirosin kinase, namun tidak sama dengan RTK lainnya yang membentuk monomer, reseptor ini berbentuk dimer. Reseptor insulin terdiri dari 2 sub unit α dan 2 sub unit β yang dihubungkan dengan ikatan disulfide. Rantai α berada pada bagian ekstrseluler dan merupakan domain insulin. Sedangkan rantai β berada menembus membrane. Pengikatan suatu ligan (insulin) pada sub unit α reseptornya akan menyebabkan sub unit β mengalami autofosforilasi, yang selanjutnya memicu aktivitas katalitik reseptornya. Terdapat beberapa tempat autofosforilasi pada  domain intraseluler sub unit β, yang masing- masing akan mengarahkan jalur signaling dan fungsi yang berbeda. Salah satu rotein yang menjadi efektor utama bagi reseptor insulin adalah insulin reseptor substrate 1 atau IRS-1 yang terikan dengan protein Gb2, suatu protein adaptor memiliki Sh2 domain. Jika IRS-1 terforsfolirasi, maka ia akan memicu beberapa jalur signaling,yaitu:

  1. Jalur PI3-K (Phosphatidylinositol 3- kinase)
  2. Jalur Ras/ MAPK.
  3. Jalur Cbl/ CAP (Zullies,2006)

Pada video ini akan membahas tentang Jalur PI3K. Pada jalur PI3K/AKT mengandung banyak activator, inhibitor,efektor, dan second messenger. Karena jika dia mempunyai banyak pergerakan rotasi dan percabangan, jalur yang akan ditempuhnya akan menjadi lebih sukar untuk di mengerti. Ini adalah sebuah contoh kecil yang penting yang akan dipaparkan secara sederhana.

nrd1902-f1

Jalur PI3K/AKT terkait penting dalam internalisasi efek dari faktor pertumbuhan eksternal dan kinase tirosin membran. Aktivasi kinase membran termasuk faktor pertumbuhan reseptor epidermal (EGFR) oleh faktor pertumbuhan eksternal memulai dimerisasi reseptor dan selanjutnya untuk mengaktifkan jalur-jalur intraseluler. Akt diaktifkan hilir PI3K dan memiliki beberapa sasaran. Akt dan sensor energi selular LKB1 (STK11) dan AMP-activated protein kinase (AMPK) mengerahkan efek berlawanan pada target mamalia dari rapamycin (mTOR), yang diaktifkan oleh Akt. ERK, sinyal ekstraseluler diatur kinase, FKHR, forkhead, PDB, difosfat guanosin, IRS, insulin substrat reseptor, GSK3, glikogen sintase kinase 3, MAPK, mitogen-diaktifkan protein kinase, NF-kappaB, faktor nuklir kappaB-, PIP2, phosphatidylinositol-3,4-difosfat, PIP3, phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat, PKC, protein kinase C, STAT, sinyal transduser dan aktivator transkripsi (Bryan,2005).

fig4

Skema representasi dari jalur PI3K-Akt (AKT) sinyal (57). Salah satu faktor ekstraseluler seperti faktor pertumbuhan berinteraksi dengan reseptor protein yang tirosin kinase (RPTK) mengakibatkan autofosforilasi residu tirosin. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) yang terdiri dari subunit adapter P85 dan subunit katalitik P110 adalah translokasi ke membran sel dan mengikat residu konsensus phosphotyrosine dari RPTK melalui ist subunit adaptor nya. Hal ini menyebabkan aktivasi alosterik dari subunit katalitik menyebabkan produksi phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3). PIP3 direkrut sinyal protein dengan pleckstrin (PH) domain homolgy ke membran sel, termasuk Akt. PTEN (fosfatase dan homolog tensin dihapus dari kromosom 10) adalah fosfatase PIP3 dan negatif mengatur jalur PI3K-Akt. Interaksi PIP3 dengan domain PH Akt kemungkinan menginduksi perubahan konformasi Akt, sehingga mengekspos dua situs fosforilasi utama di T308 dan S473. T308 dan S473 fosforilasi oleh protein serin / treonin kinase 3′-phosphoinositide-dependent kinase 1 dan 2 (PDK1 dan PDK2) diperlukan untuk aktivasi Akt maksimal. Activated Akt translocates ke inti dan memediasi aktivasi dan inhibisi berbagai sasaran sehingga kelangsungan hidup sel dan pertumbuhan sel dan proliferasi (Birgit,2005).

fig5

Aktivasi jalur sinyal PI3K-Akt (AKT) dalam melanoma terjadi karena kehilangan PTEN, regulator negatif untuk PI3K-induced sinyal, faktor pertumbuhan autokrin dan parakrin, dan sinyal reseptor adhesi (Birgit,2005).

fig6

Ras-Raf-MEK-ERK (MAPK) dan PI3K-Akt (AKT) sinyal jalur hadir menjanjikan target molekul untuk pengobatan yang efektif dari melanoma maligna. The MAPK dan sinyal Akt jalur secara konstitutif diaktifkan di melanoma dan menganggap fungsi kunci dalam pengembangan dan kemajuan melanoma. Molekul yang sudah dikenal memainkan peran kunci dalam pengembangan melanoma dan kemajuan seperti adhesi molekul MelCAM, alphavbeta3 integrin dan N-kaderin serta beberapa faktor pertumbuhan diatur oleh jalur-jalur dan / atau mengaktifkan yang sama. Dalam melanoma, oleh karena itu, penargetan terapi yang efektif mungkin melibatkan baik MAPK dan sinyal Akt jalur. ECM = matriks ekstraselular, GFS = faktor pertumbuhan, RTKs kinase reseptor = tirosin, Shc = adapter protein menghubungkan RTK dan Grb2, Grb2 = pertumbuhan faktor-reseptor-terikat protein 2 protein adaptor; SOS = PDB / GTP pertukaran faktor  (Birgit,2005).

Daftar Pustaka

Birgit dkk,2005 http://www.bioscience.org/2005/v10/af/1755/fulltext.asp?bframe=figures.htm Diakses tanggal 30 Desember 2012.

Bryan T. Hennessy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu & Gordon B Mill,  Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery, 2005 http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n12/fig_tab/nrd1902_F1.html Diakses tanggal 30 Desember 2012.

Ikawati Zullies,2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, UGM Press, Yogyakarta.

Silahkan tinggalkan komentar

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: