PPAR gamma Pathway in cancer

Deskripsi :

Ppar atau peroxisome proliferators-activated receptor merupakan salah satu intraseluler yang banyak mendapat perhatian. Peroxisome Proliferators-Activated Receptor merupakan subfamily nuclear reseptor, sedangkan nuclear reseptor merupakan ligand activated transcription factor. PPAr mempunyai fungsi dalam adipogenesis, metabolisme lemak dan glucosa,  fungsi imun, pertumbuhan sel dan diferensiasi sel.

PPAR juga berperan dalam  beberapa penyakit seperti obesitas, diabetes , penyakit jantung dan kanker.

Salah satu agonis PPAR gamma adalah obat golongan thiazolidinedion, suatu antidiabetes yang bekerja meningkatkan sensitivitas insulin. Hal ini menimbulkan spekulasi bahwa selain berperan dalam metabolisme lemak dan diferensiasi sel adiposa, aktivasi PPAR gamma juga dapat meningkatkan sensitivitas insulin ( Ikawati, 2006 )

 

Peroxisome Proliferator–Activated Receptor (PPAR) adalah grup dari reseptor intraseluler isoform (juga berfungsi sebagai faktor transkripsi) yang menginduksi proliferasi dari peroksisom. Reseptor ini dihubungkan dengan proses metabolisme seluler, misalnya karbohidrat, lipid dan protein dan juga dihubungkan dengan diferensiasi sel.

Beberapa tipe dari PPAR dan distribusinya antara lain :

PPAR α terdapat pada hati, ginjal, jantung, otot dan jaringan adipose.

PPAR γ1 terdapat pada jantung, otot, colon, ginjal, pankreas dan limpa.

PPAR γ2 terdapat pada adipose (dengan 30 asam amino lebih panjang)

PPAR γ3 terdapat pada makrofag, usus besar dan adipose.

PPAR δ terdapat pada otak, adipose dan kulit.

Semua PPAR diaktifkan oleh asam lemak ( fatty acid = FA), sedangkan berbagai eicosanoid merupakan aktifator PPAR yang lebih spesifik. Aktifator yang lebih selektif untuk PPAR alpha adalah leukotrien B4 (LTB4), 8 (S) hydroxyeicosatetranoic acid, 8 (S) hydroxyeicosapentanoic acid, sedangkan untuk PPAR gamma adalah, prostaglandin J2, 9 hydroxyoctadecadienoic acid, 13-hyfroxyoctadecadienoic.

Lebih lanjut diketahui bahwa asam fibrat terutama berikatan dan mengaktifkan PPAR alpha, sedangkan thiazolidinedione terutama untuk PPAR gamma.

 

PPAR gamma 2 diekspresikan terutama di adiposit, dan sedangkan PPAR gamma 1 selain diekspresikan di adiposit, juga di jaringan non adiposit otot skeletal, jantung, hati, tubulus proksimal ginjal, usus besar, sel stroma susmsum tulang, netrofil, makrofag, dan sel karsinoma payu dara.

 

Mekanisme regulasi transkripsi oleh PPARs

 

PPAR yang diaktifkan oleh ligand mengadakan heterodimerisasi dengan retinoid X receptor (RXR) yang diaktifkan oleh 9-cis retinoid acid.

Heterodimerisasi tersebut akan sangat meningkatkan kemampuan PPAR berikatan dengan urutan DNA yang spesifik di gen sasaran (DNA binding domain) yang dikenal sebagai peroxisome proliferator reactive elements (PPREs). Heterodimer PPAR-RXR dapat berikatan dengan PPREs tanpa adanya ligand, tetapi ligand akan menyebabkan corfomational changes yang menimbulkan aktifasi gen-gen sasaran.

Sebagai faktor transkripsi, PPAR menterjemahkan / mengekspresikan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein baru yang meregulasi sintesis sejumlah protein atau gen untuk metabolisme asam lemak dan lipid . Setelah PPAR teraktifasi oleh ligan-nya, sama dengan reseptor nuklear lain dalam superfamili reseptor nuklear, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat X (9-cis retinoic acid receptor, RXR) membentuk kompleks heterodimer PPAR-RXR sebelum berikatan dengan hormon response element (HRE) DNA sel target membentuk kompleks ikatan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) dan memulai proses transkripsi.

 

Pustaka :

Ikawati Zullies, 2006.Pengantar Farmakologi Molekuler.Gadjah Mada University Press;Yogyakarta

Vamecq J , Latruffe N. Medical significance of peroxisome proliferator- activated receptos. Lancet 1999; 354:141–148.

 

Nama : Gatot Setyo Widodo

Nim : G1F009050

 

Silahkan tinggalkan komentar

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: